A magzati kromoszóma-rendellenességek prenatális szűrése és diagnosztikája
1. Amagzati kromoszóma-rendellenességek szűrése
A szűrővizsgálatok lényege, hogy egy átlagos alacsonyabb kockázatú populációból egy magasabb kockázatú csoportot hozzunk létre. A szűrővizsgálatok – az anyagi lehetőségektől függően – akár a teljes terhespopulációra is kiterjeszthetők. A programnak akkor van értelme, ha a magasabb kockázatú csoportnál megfelelő időben a diagnosztikus vizsgálatokat el tudjuk végezni. Törvény szabályozza, hogy a terhességi kortól függően mit tehetünk, ezért alapvető fontosságú a diagnózis időben történő megállapítása. Éppen ezért a szakmai protokoll szerint csak olyan helyen végezhető szűrés, ahol a genetikai vizsgálatot végző intézettel írásban megállapodtak a szűrővizsgálatok feltételeiről (1). Sajnos ezt a szabályt gyakran nem tartják be.
a) Terhesség alatti ultrahangvizsgálatok
Az ultrahangvizsgálatokat a szűrővizsgálatok között említjük, mivel nem-invazív vizsgálómódszer (vagyis nem kell szövődményre számítani) és minden terhesre kiterjeszthető. A terhességi kortól függően eltérő a vizsgálatok célja, ezért fontos, hogy az megfelelő időben történjenek. A magzati rendellenességek szűrése szempontjából elsősorban a 12. és a 18. heti vizsgálatnak van jelentősége, ezeket szokás genetikai ultrahangvizsgálatnak is nevezni. Az ultrahangvizsgálat adhat diagnosztikus értékű eredményt, ami azt jelenti, hogy bizonyos fejlődési rendellenességeket egyértelműen fel lehet ismerni (pl. nyitott hátgerinc, különböző szervi fejlődési rendellenességek), a vizsgálati eredmény alapján el lehet dönteni a további teendőket. A kromoszóma-anomáliák szempontjából azonban „csak” gyanújeleket észlelhetünk, ami alapján a magzat kromoszómavizsgálata válhat szükségessé. A csak szó idézőjelben értendő, hiszen a kóros ultrahangeredmény a legfontosabb és leghatékonyabb indoka a magzati kromoszómavizsgálatnak. A gyanújelek közül a vastagabb tarkóredőt (nuchal translucency – NT) emelem ki. Az NT a magzati tarkón egy ödémás elváltozás, ami a terhesség előre haladtával általában (azonban a súlyosságtól függően nem mindig) felszívódik, ezért fontos, hogy a 11-13. hét között történjen a mérés. Nagyobb NT (hivatalosan 3 mm fölött, de már 2,5 mm fölött is fokozott figyelmet érdemel) mérése esetén fokozott a magzati kromoszóma-rendellenesség esélye is. A kromoszóma-anomáliák összetett fejlődési rendellenességgel járnak, amelyek közül adott esetben csak a vastagabb tarkóredő látszik az ultrahangon. Fontos hangsúlyozni, hogy a nagyobb NT nem csak a Down szindrómára, hanem más kromoszóma-eltérésekre és egyéb rendellenességekre is utalhat. Ebből következően a 3 mm-nél nagyobb NT esetén fölösleges kombinált szűrést végezni, közvetlenül a diagnosztikus vizsgálat felajánlása szükséges.
b) Anyai vérből történő szűrés
Az anyai vérből történő szűrés esetén a különböző anyagok (markerek) koncentrációit mérik. A mért eredményeket és a várandós különböző adatait (pl. életkor, testsúly, terhességi hét) egy speciális számítógépes programba táplálják. A program ennek alapján egy kockázatbecslést ad a Down szindrómára és még két kromoszóma-rendellenességre vonatkozóan.
a) kombinált teszt: a 11-12. terhességi héten az ultrahangvizsgálat és a vérvételi eredmények alapján történik
b) integrált teszt: az anyai vér kétszeri vizsgálata alapján (a 11-13. héten ill. a 15-17. héten) történik, és a mért eredményeket együttesen értékelik.
c) négyes teszt: a 15-18. terhességi héten végzett anyai vérvizsgálat esetén végezhető.
A szűrés lényege tehát az, hogy vetélési kockázat nélkül információt ad arra vonatkozóan, hogy a magzati kromoszóma-eltérés (leggyakrabban Down szindróma) esélye az adott esetben nagyobb egy bizonyos szintnél vagy nem. Amennyiben nagyobb, akkor magzati kromoszómavizsgálatra van szükség az egyértelmű diagnózis céljából. Az alacsonyabb kockázati szint esetén pedig vállaljuk, hogy bár kisebb eséllyel, de mégis előfordulhat valamilyen magzati kromoszóma-rendellenesség. Azt, hogy milyen kockázati szint fölött indokolt a diagnosztikus értékű invazív vizsgálat elvégzése döntés kérdése. Jelenleg Magyarországon az illetékes szakmai bizottságok ezt a kockázati szintet az 1:150-nél állapították meg, ami azt jelenti, hogy minden 150. magzati kromoszóma-vizsgálatra jut egy kóros eredmény (1). Több szűrést végző laboratóriumban már az 1:250-szintnél nagyobb kockázatot is pozitívként adják meg. Ez azonban ellentétes a magyar szabályozással. Amennyiben a kombinált teszt (11-12. hét) után a négyes tesztet (15-17. hét) is elvégeztetik, és ezekről külön kapnak eredményt, nem emelkedik lényegesen a szűrés hatékonysága. Az integrált teszt esetén a két vérvétel adatait együttesen értékelik ki. Ilyenkor a Down kóros magzatok közel 90%-a kerülhet a magasabb kockázatú csoportba (2). Igaz, hogy ezek az adatok nem a Magyarországon alkalmazott 1:150-es szint, hanem 1:250 kockázati szint alapján lettek kiszámolva. A szűrés a 37. év alatti anyai korosztály esetén feltétlenül plusz lehetőséget ad arra, hogy csökkentsük a magzati rendellenességek esélyét. A 37. év feletti korosztálynál csak az életkor alapján is elvégezhető a magzati kromoszómavizsgálat. Annak eldöntésében több tényező is mérlegelendő, hogy a várandós a szűrővizsgálatot kéri, vagy közvetlenül a magzati kromoszómavizsgálat mellett dönt.
Az utóbbi időben egyes magánklinikák azt hirdetik, hogy anyai vérből 100% biztonsággal (ami természetesen nem igaz) meg tudják állapítani a magzat gyakoribb kromoszóma-rendellenességeit. Ennek alapja az, hogy az anyai vérplazmába a trophoblastból származó DNS töredékek kis mennyiségben bekerülnek (ún. szabad DNS). Kétségtelen, hogy a kombinált szűrésnél megbízhatóbb eredményt adnak (3). Ezek a vizsgálatok nemzetközi szinten is kísérleti stádiumban vannak. Egyértelműen szűrővizsgálatnak tekintik, vagyis pozitív eredmény esetén az invazív mintavétellel járó diagnosztikus vizsgálat szükséges, tehát a kombinált szűréshez hasonlóan előfeltétel, hogy időben a genetikai központokba kerüljön a várandós. További probléma még, hogy a jelenleg érvényes szakmai protokollban (1) nem szerepelnek a magzati kromoszómavizsgálatok indikációi között, tehát a diagnosztikus vizsgálat elvileg el sem végezhető.
Jelenleg a vérből végzett magzati kromoszóma-rendellenességek szűrése (a kombinált szűrés valamint a szabad DNS vizsgálata) az OEP által nem támogatott.
A magzati kromoszómavizsgálatok leggyakoribb indoka az előrehaladott anyai életkor, mivel az idősebb életkorban nagyobb a magzat kromoszóma-rendellenességeinek esélye. A jelenleg érvényes szabályok értelmében a 37 éves vagy annál idősebb várandósoknak genetikai tanácsadás keretében kell felajánlani a magzati kromoszómavizsgálatot. A várandós joga, hogy eldöntse, megfelelő keretek között melyik megoldást választja, ehhez azonban időben szakmailag korrekt tájékoztatást kell kapni. Éppen ezért a terhesgondozónak még a 12-dik terhességi hét előtt kell a várandóst genetikai tanácsadásra küldeni (4). A tanácsadóban az anamnézist is figyelembe véve a szükséges diagnosztikus vizsgálatokat ajánlják fel.
2. Genetikai diagnosztikus vizsgálatok
A diagnosztikus értékű genetikai vizsgálatok esetében nem csak a gyanújel merül fel, hanem legtöbbször egyértelműen megbízható diagnózist lehet felállítani. A diagnosztikus értékű magzati genetikai vizsgálatokhoz invazív mintavételekre van szükség. Az invazivitás elnevezés arra utal, hogy ha ritkán is, de nem zárható ki valamilyen szövődmény. Ez néhány százalékban görcsöt, vérzést vagy magzatvízszivárgást jelenthet, közvetlenül a magzat sérülése nem fordul elő. Ritkán azonban spontán vetélés, vagy magzati elhalás is bekövetkezhet. Ennek esélyét nehéz pontosan megbecsülni, mert magzati veszteség a beavatkozástól függetlenül is előfordulhat. Az alapkockázat aránya a mintavételkor, ill. utána a beavatkozástól függetlenül is még kb. 2% (a 10. hét előtt ez jóval magasabb). Ehhez kell számítani az amniocentézis ill. a chorionmintavétel kockázatát. Korábban ezt a kockázatot 1%-nak írták le, azonban ma már a megfelelő gyakorlattal rendelkező központokban amintavétel kockázata csak 1/300 - 1/500 (5-6).
a) Magzatvízvétel (amniocentézis)
Az amniocentézis (AC) a genetikai vizsgálatok céljából optimálisan a 16-dik terhességi héten végezhető. Ekkor a magzatvíz termelődésében a magzati vesének van a legnagyobb jelentősége, bár más szervek is részt vesznek a kialakulásában. Jórészt tehát az innen lehámlott sejtek genetikai kiértékelése történik. A mintavételt hason keresztül ultrahang-ellenőrzés mellett egy tűvel végzik.
b) Chorionboholy-mintavétel (chorionic villus sampling – CVS)
A CVS lepényi mintavételt jelent. Ma már a legtöbb központban hason keresztül végzik, ami az amniocentézishez hasonló módon történik: hason keresztül ultrahang-ellenőrzés mellett egy tűvel szívnak a lepényből mintát. Tekintettel arra, hogy a chorion laza szerkezetű a fecskendő szívásával a feldolgozáshoz elegendő mennyiségű bolyhot lehet nyerni. A CVS-t a 10-dik terhességi héttől elvileg a szülésig el lehet végezni.
A chorionboholy sejtek kromoszómavizsgálata több módon is végezhető. Nem feltétlenül szükséges a sejtek tenyésztése, ezért néhány nap után eredmény közölhető. A CVS nagy előnye az AC-vel szemben, hogy megtudhatjuk az eredményt már a 12. hét betöltése előtt. Pozitív diagnózis esetén még a szokásos „együlésben” történő megszakítás végezhető. A korai diagnózis pszichológiai szempontból is előnyös, a terhességről a környezet még nem szerez feltétlenül tudomást. Ellentétben a 19. hét környékén végzett AC-el még bőven van idő, ha esetleg további vizsgálatokra van szükség.
A közhiedelemmel ellentétben megfelelő gyakorlattal rendelkező munkacsoport esetén a CVS vetélési kockázata nem nagyobb, mint az AC-é (6). A megfelelő módszerek alkalmazása esetén határozottan állítható, hogy, az összes hibalehetőséget figyelembe véve, mind a magzatvízből, mind a chorionból végzett genetikai vizsgálatok egyformán megbízhatóak. Sajnos jelenleg nem minden prenatális központban tudják vállalni a CVS-t.
Szerző: Dr. Tóth András
1. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a Down-kór prenatális szűréséről és diagnosztikájáról. Egészségügyi Közlöny 2010, 4. szám
2. Screening for fetal chromosomal abnormalities. American College of Obstetrics and Gynecology Practiice Bulletin.Ob/Gyn 109,217-224, 2007.
3. Position statement from the chromosome abnormality screening commete on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis.
Benn P et al. Prenatal Diagnosis 2015, 35, 1-10.
4. Az emberi erőforrások minisztere 26/2014 (IV.8) EMMI rendelete a várandósgondozásról. Magyar Közlöny 2014. 52. sz. 4937-4992.
5. Invasive prenatal testing for aneuploidy. American College of Obstetrics and Gynecology Pract. Bul.88, Obstet Gynecol 110, 1459-1467, 2007.
6. A freehand ultrasonographically guided technique in transabdominal chorionic villus sampling in more than 24000 consecutive cases. Prenat Diagn 30, 387-388,2010. Saura et al.
.png)